Genetica
Chronische, ernstige en jongontstane depressies zijn mogelijk in sterkere mate erfelijk dan minder ernstige depressies. 
De erfelijkheid van een bipolaire stoornis is hoger: het voorkomen bij monozygote tweelingen is 60-70% kans dat het bij beiden voorkomt. Bij dizygote tweelingen is dat 20-25%. De wijze van overerving is onbekend.
Dragers van een of twee korte verianten van het gen (l/s of s/s) hebben een groter risico op depressieve symptomen, op depressie en op suicidaliteit dan mensen met twee lange alleles (l/l). Dit alleen alleen indien zij te maken hadden gehad met ernstige levensgebeurtenissen.

Omgeving
Veel depressies en bipolaire stoornissen ontstaan na een periode vol stress. Luxerende negatieve gebeurtenissen lijken een grotere rol te spelen bij een eerste episode dan bij latere episodes. De drempel voor nieuwe episodes lijkt na elke episode verlaagd. Ook ernstige jeugdproblemen verhogen het risico op depressie op latere leeftijd. 
Relatie tussen sociale steun en depressie:
- gebrek aan sociale steun kan leiden tot depressie
- depressie kan leiden tot minder sociale steun
- beiden hebben een andere oorzaak


Persoonlijkheid
Depressieve personen worden gekenmerkt door hoge scores op neuroticisme en meestal lage scores op extraversie, zorgvuldigheid en aardigheid. Ondanks veel onderzoek is het nog onduidelijk of neuroticisme (reflectie van het gemiddelde niveau van stress over een lange tijd) een belangrijke rol speelt in de etiologie van depressie.

Lichamelijke ziekten en gebruik van middelen
- neurologische aandoeningen (hersenen)
- endocriene aandoeningen (schildklier/bijnier)
- infectieziekten
- maligne aandoeningen en systeemaandoeningen

Misbruik van alcohol en middelen. Betablokkers, cytostaticfa en hormonen kunnen aanleiding geven tot depressieve symptomen als ook sommige psychofarmaca, met name benzodiazepinen. Middel moet dan vervangen worden.

Biochemie
Verlaagde concentraties van serotoninemetaboliet 5-HIAA lijken verband te houden met depressie. Serotonerge activiteit is niet specifiek aan een stoornis gerelateerd, maar mogelijk wel aan een gemeenschappelijk kenmerk van meerdere stoornissen.
Ook de activiteit van noradrenerge systeem is verlaagd bij mensen met depressie, wat gerelateerd is aan vooral remming en anhedonie. 
De verhoging van serotonine-en noradrenalineconcentraties in de synapsspleet bij behandeling met TCA's of SSRI's treedt op binnen minuten tot uren na de eerste dosering. Het antidepressieve effect treedt pas op in de loop van enkele dagen tot meerdere weken.

Neuro-endocrinologie
In geval van stress verhoogt de hypothalamus de productie van het corticotropin releasing hormone (CRH), dat op zijn beurt de hypofyse aanzet tot de productie van adrenocorticotropic hormone (ACTH) hetgeen uiteindelijk de bijnier aanzet tot productie van cortisol. (HPA-as)
Stressreactie leidt tot verhoogde cortisol en cortisol beëindigt de stressreactie. Bij ongeveer de helft van de mensen met depressie is sprake van verhoogde activatie en een afname van reactiviteit van HPA-as.

neuro-immunologie
Infectieziektes en auto-immuunziekten gaan gepaard met een verhoogd risico op depressie. Cytokinen veroorzaken depressieve symptomen en omgekeerd worden bij depressie verhoogde concentraties cytokine, leukocyten en geactiveerde T-cellen gemeten.

Chronobiologie
Bij depressie kan er sprake zijn van chronisch verhoogde spiegels van cortisol met een kleiner of afwezig verschil tussen dag en nacht. Abrupte veranderingen van slaappatronen kunnen een krachtig effect hebben op de stemming. (Slaapdeprivatie). 

Psychologie
Leertheorie:
Depressie zou het gevolg kunnen zijn van een omgeving die te weinig bekrachtiging of positieve stimulatie biedt wat leidt tot gevoel van verveling, gebrek aan plezier en zingeving. (behaveriol activation)
Aangeleerde hulpeloosheid (learned helplessness) --> dieren die apathisch gaan reageren op electrische schokken waar zij geen invloed op uit kunnen oefenen. Depressie wordt in de hand gewerkt door interne attributies over de oorzaak van negatieve ervaringen (het ligt aan mijzelf), door globale attributies (het komt doordat ik zoveel dingen fout doe) en door stabiele attributies (een volgende keer zal dit opnieuw tot ellende leiden). 

Cognitieve theorie:
Theorie van Beck: depressie gaat gepaard met een 'negatieve triade': een negatief beeld over zichzelf, over de omgeving en over de toekomst. Depressie kenmerkt zich door zelfkritische en perfectionistische denkbeelden. Dergelijke schema's worden geactiveerd als reactie op negatieve gebeurtenissen, vooral als die lijken op gebeurtenissen die ooit het schema in de hand hebben gewerkt. 
Naast de schema's gaat depressie gepaard met 'automatische gedachten' die angst en somberheid versterken. Dit is een bijproduct bij depressie en zal bij remissie meer naar de achtergrond gaan. Zij zorgen voor denkfouten 'overgeneraliseren' en 'zwart-wit' denken.
Cognitieve reactiviteit betekent dat een lichte verandering in stemming kan voor een kwetsbaar iemand voldoende zijn om een bepaald schema weer te activeren (differential activation hypothesis). 
Een sterke neiging tot rumineren voorspelt een langere duur van depressieve episodes en een grotere kans op terugval. Ruminatie is een specifieke vorm van het op zichzelf gerichte aandacht en piekeren. Mindfullness-based cognitive therapy heeft als mogelijk werkingsmechanisme het tegengaan van ruminatie. 

Rapporteer Plaats commentaar